Chuck se retrouve en possession de renseignements ultra-secrets qu'il a reçu par mail de la part de Bryce Larkin, un ancien coloc, qu'il croyait devenu comptable. Il ignore tout des informations capitales qu'il détient jusqu'à ce qu'il soit contacté par la la CIA et la NSA...

Après avoir examiné Chuck, le docteur Zarnow, scientifique à la CIA, est victime d'un attentat. Sarah accuse Casey et inversement. En fait, le docteur n'est pas mort. Il enlève Sarah afin qu'elle lui révèle l'identité de Chuck. Casey et Chuck se lancent à sa poursuite. Chuck est kidnappé à son tour par le médecin qui projette de le vendre au plus offrant. Chuck découvre qu'il est un agent double. Dans l'hélicoptère qui les transporte, Chuck parvient à prendre les commandes de l'appareil et à le poser en suivant les conseils prodigués par Sarah et Casey au téléphone.

Big Mike confie à Chuck une mission pour qu'il prouve sa motivation pour le poste de manager. Dans le même temps, le jeune homme apprend, non sans angoisse, qu'il va effectuer sa première mission d'agent secret sur le terrain. Sarah et John ont en effet besoin de lui pour identifier un redoutable tueur surnommé "La Ciudad"...

Sarah et Casey doivent aider Carina, un agent de la DEA à s'emparer d'un précieux diamant dont est en possession un dangereux dirigeant d'un cartel de la drogue. Sarah met en garde Chuck contre le comportement imprévisible de leur nouvelle partenaire. Intriguée, Carina cherche à en savoir plus sur Chuck...

Grâce à sa mémoire exceptionnelle, Chuck identifie une espionne chinoise, Mei-Ling Cho, à Chinatown. Avec Sarah et Casey, ils décident de la surveiller pour découvrir ce qu'elle prépare. Pas facile pour Chuck de jongler entre les impératifs de sa mission, son meilleur ami qui a besoin de son aide, et sa soeur qui compte sur lui...

Chuck rencontre par hasard un jeune homme en fuite qu'il identifie grâce à Intersec comme un agent fédéral, un gros cerveau d'une importance capitale pour la sécurité nationale. Chuck est confronté à un terrible dilemne : doit-il aider ce jeune homme désemparé, ou le livrer à Sarah et Casey ?

Chuck apprend que l'un de ses anciens professeurs de Stanford, Fleming, est de la CIA et qu'il est porté disparu. Le jeune homme refuse de remettre les pieds dans cette école dont il a été expulsé après la trahison de Bryce Larkin, qu'il croyait être son ami...

Pour sauvegarder leur couverture, Chuck et Sarah doivent passer à l'étape suivante de leur relation qui consiste à faire croire qu'ils couchent ensemble. Une situation d'autant plus délicate que Chuck fait la connaissance d'une charmante cliente, Lou... Ellie s'expose dans le savoir au danger en volant au secours d'un inconnu...

Faisant abstraction de ses sentiments pour Chuck, Sarah préfère le laisser vivre sa vie. Celui-ci compte d'ailleurs bien en profiter en se rapprochant de Lou. Il découvre rapidement que l'ex de sa nouvelle copine n'est pas une fréquentation des plus fréquentables...

Chuck apprend que son ancien coloc, Bryce Larkin, responsable de son renvoi de Stanford, est toujours vivant. Et qu'il veut le voir... Au Buy More, toute l'équipe se prépare pour la journée la plus rentable de l'année, une journée d'affluence où la foule est difficilement maîtrisable...

La relation Chuck-Sarah est en proie à des disputes suite aux récents évènements.Mais pour les besoins d'une mission pour démanteler un trafic de faux-billets,Sarah doit se faire passer pour la petite amie de Chuck.Des tensions apparaissent et la mission est un échec. Pendant ce temps,Morgan doute de la fidélité d'Anna. Et Casey reçoit des ordres importants de la part du général Beckman sur sa mission.

Chuck découvre que des trafiquants d'armes russes se rencontrent secrètement à Los Angeles.L'un d'eux,une femme attire l'attention de Chuck.En effet,c'est l'ex petite amie de John Casey qui la croyait morte. Pendant ce temps,Devon et Ellie connaissent des troubles dans leur relation de couple.

Morgan harcèle Chuck afin d'obtenir la copie de travail du nouveau Call of Duty, mais ce dernier refuse et enferme à double tour le précieux jeu dans son casier. C'est à ce moment-là qu'il découvre un micro caché. Son secret a-t-il été découvert ? Est-il en danger ? Va-t-il être obligé de tout quitter au nom de la sécurité intérieure ?