Lors de l'explosion de la planète Krypton, Kara El fut envoyée avec son cousin nouveau-né Kal El sur Terre, la jeune fille devant protéger l'enfant. Mais la navette de Kara se perdit dans la Zone fantôme, bloquée dans le temps pendant 25 ans. Une fois sur Terre, Kara était encore adolescente quand Kal était devenu adulte, connu sous le nom de Superman. Il confia Kara à la famille Danvers, des scientifiques familiers avec la technologie kryptonienne. Douze ans plus tard, Kara cache encore ses pouvoirs et travaille comme assistante pour Cat Grant, une magnat de la presse de National City. Frustrée, le crash annoncé d'un avion où se trouve sa sœur adoptive Alex lui donne l'occasion de montrer au monde qu'elle a les mêmes pouvoirs que Superman.

Supergirl a fait son apparition sur National City mais sa mauvaise maîtrise de ses pouvoirs crée plus de catastrophes que de résolutions. Alex se charge donc d'entraîner Kara au combat au sein du DOE, pendant qu'elle se donne des tâches héroïques de portée moindre, laissant donc le DOE se charger du nouvel alien en liberté dans la ville. Cat Grant veut obtenir la première interview de la Kryptonienne.

Malgré l'interview qu'elle a donné à Cat Grant, Supergirl n'est pas prise au sérieux mais simplement la cousine de l'Homme d'Acier. L'arrivée de Reactron, un ennemi que Superman n'a jamais pu vaincre, pourrait donner à Kara l'occasion de briller.

Un orage arrive sur National City pour Thanksgiving. En voulant la sauver, Supergirl donne des pouvoirs à une journaliste en étant frappée par la foudre. Elle va alors prendre sa revanche sur Cat Grant.

Kara se retrouve à gérer un terroriste qui vise Maxwell Lord tout en devant rester à CatCo pour surveiller la finalisation du journal et la surveillance de Carter Grant en l’absence de sa mère. Elle est également perturbée par la visite de Lucy Lane, qui vient recoller les morceaux avec Jimmy.

Kara commence à montrer des signes de problèmes de gestion de colère, entre la relation de James et Lucy, l'image de Supergirl qu'elle peine à défendre et Cat qui se montre d'autant plus autoritaire que sa mère est présente. L'armée vient avec une demande pour la Kryptonienne : tester un androïde de combat conçu pour les menaces de grande ampleur.

Après son combat intense contre Red Tornado, Kara réalise qu'elle a perdu ses pouvoirs. En attendant qu'ils lui reviennent, elle vit comme une simple humaine et se retrouve au milieu d'un tremblement de terre qui secoue la ville. La secousse permet la libération d'un criminel kryptonien dans les couloirs du DEO, et Alex se retrouve coincé avec Hank pour l’arrêter.

Astra réapparaît, souhaitant convaincre Kara de la rejoindre dans son combat pour sauver la Terre et poussant sa nièce à remettre en question l'image qu'elle a de sa mère Alura. Les courriels personnels de Cat Grant ont été piratés et commencent à fuiter dans la ligne ; Kara, James et Winn sont chargés de retrouver l'origine de la fuite avant que l'image de Cat ne soit trop ternie.

Kara repousse l’assaut des Kryptoniens sur les laboratoires de Maxwell Lord mais Hank est enlevé par Non. Alors que le DEO, sous les ordres du général Lane, tente de le retrouver par tous les moyens, Kara doit aussi gérer les soupçons insistants de Cat Grant.

Kara apporte toute l'aide et le soutien possibles à Winn quand son père, le super vilain Toyman, s'échappe de prison et part à la recherche de son fils... Cat offre un emploi à Lucy au sein de son empire et Alex demande à Hank d'utiliser ses super pouvoirs pour démasquer les plans de Maxwell Lord.

Lors d'une conférence d'une sénatrice aux positions anti-extraterrestres, la foule est attaquée par un Martien blanc, de la race qui a décimé l'espèce de J'onn J'onzz. L'extraterrestre doit alors décider de céder à la peur ou de se venger. Cat a la surprise de voir son fils Adam venir lui rendre visite, à la suite d'une manigance de Kara.

Une deuxième Supergirl est apparue à National City, en fait une jeune femme que Maxwell Lord a modifié pour en faire une double sous son contrôle. Kara perçoit la menace et doit choisir entre la combattre ou essayer d'avoir une vie privée avec Adam.

Kara se réveille sur Krypton, sa mère lui expliquant qu'elle a été victime d'hallucinations. Pendant ce temps, au journal, Cat est persuadée que l'absence de la jeune femme est due à sa rupture avec son fils Adam. Jimmy, Winn et Alex, partis à sa recherche, la retrouvent chez elle, inconsciente avec un organisme inconnu fixé sur son corps.

Non demande à Kara de se joindre à lui pour les funérailles d'Astra, lui promettant de la tuer après avoir respecté la période de deuil. De retour au travail, la jeune femme découvre que Cat a embauché une seconde assistante, Siobhan Smythe, qui se montre particulièrement dévouée. De son côté, Jimmy n'apprécie pas que Maxwell Lord soit retenu prisonnier en secret par le DEO, estimant que ses droits sont bafoués.

Alex rend visite à Kara pour lui demander de revenir travailler au DEO. Mais celle-ci refuse, se sentant incapable de pardonner à Hank d'avoir tué sa tante Astra. Au journal, Cat reçoit une clef USB contenant la liste des clients d'un célèbre site internet pour relations adultérines. Mais refusant de la publier, elle demande à sa nouvelle assistante Siobhna de la détruire.

Au journal, Kara découvre par hasard que Will entretient une relation avec Siobhan. Peu après, Jimmy lui apprend que Lucy a rompu avec lui. Alors qu'elle est au DEO, où la sénatrice Crane est venue annoncer son soutien à toute l'équipe, Supergirl est appelée sur les lieux d'un incendie. Sur place, elle est exposée à une mystérieuse matière rouge et voit son comportement changer dès le lendemain.

Les habitants de National City continuent à craindre Supergirl suite à son comportement récent, ce qui énerve Cat. De son côté, Winn revoit Siobhan, furieuse d'avoir été renvoyée à cause de Kara. Pendant ce temps, au DEO, Lucy Lane est chargée, avec le colonel James Harper, d'enquêter sur l'infiltration de l'organisation par J'onn J'onzz.

Siobhan est transportée au DEO suite à sa chute pour comprendre comment elle a pu y survivre. Malgré le pouvoir qu'elle a pu utiliser, à sa propre surprise, les analyses confirment qu'il s'agit bien d'une humaine et non d'une alien. Pendant ce temps, au journal, Cat donne des conseils à Kara sur sa relation avec Jimmy Olsen.

Non a lancé le projet « Myriad », destiné à prendre le contrôle de la Terre en faisant des humains ses soldats. Il utilise ainsi Lucy pour faire libérer tous les prisonniers extra-terrestres du DEO, mais Supergirl intervient à temps. Peu après, celle-ci réalise que presque tous les habitants de National City ont été affectés à l'exception de Cat et Maxwell Lord.

Grâce à l'intervention de sa mère, Alex échappe au contrôle de Myriad et met un terme au combat qu'elle avait engagé contre sa sœur. Avec l'aide de Maxwell Lord et Cat, Supergirl met en œuvre le plan qui pourrait permettre de sauver la ville : répandre un message d'espoir via la télévision afin que tous les citoyens puissent retrouver leur libre-arbitre.